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近日，由吴一龙教授、杨衿记教授牵头的CTONG2003研究，即卡瑞利珠单抗联合立体定向放疗/全脑放疗（SRT/WBRT）及化疗用于既往未经系统治疗的驱动基因阴性、合并脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多中心临床研究在线发表于胸部肿瘤顶级期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，IF：21.1）^[1]。

CTONG2003研究是全球首个免疫联合放疗及化疗应用于晚期驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的随机对照研究。该研究初步结果表明[1]，卡瑞利珠单抗联合化疗和放疗在未经治疗的NSCLC脑转移患者中显示出令人鼓舞的疗效和良好的安全性，为这一难治领域带来了新曙光。

吴一龙教授领衔CTONG2003研究发布于《JTO》

01研究背景

脑转移是晚期NSCLC患者常见的严重并发症，约10%-20%的患者在确诊时就已出现脑转移，而在疾病进展过程中，脑转移患者比例可高达20%-40%[2]。脑转移患者不仅预后差，还导致生活质量的大幅下降[3]。传统的化疗对脑转移的疗效有限，迫切需要更有效的治疗手段^[4]。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为无驱动基因突变的晚期NSCLC的一线治疗基石^[5]，既往的回顾性研究和III期临床试验的事后分析显示ICIs在NSCLC脑转移患者中具有潜在的疗效^[6,7]，但大多前瞻性试验排除了有症状的脑转移患者，导致缺乏这部分患者ICIs的治疗数据。此外，放疗一直是脑转移的标准治疗手段，但放疗与ICIs的联合用于NSCLC脑转移人群前瞻性证据不足。

卡瑞利珠单抗是金年会金字招牌诚信至上医药自主研发的一种人源化IgG4单克隆抗体，CAP-BRAIN研究显示了卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC伴脑转移患者有效性[8]。CTONG2003研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗联合或不联合颅内放疗用于未经治疗的晚期NSCLC伴脑转移患者的疗效和安全性。

02研究设计

CTONG2003是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，研究纳入影像学诊断的NSCLC脑转移患者（脑部病灶≥3个或有1-2个脑部病灶但不适合手术治疗或拒绝手术治疗，颅内病灶≥5 mm），伴或不伴有神经系统症状，无EGFR/ALK突变，ECOG PS为0或1分。

参研中心共15家，2021年5月28日至2023年7月21日，共纳入60例患者，其中32例分配至卡瑞利珠单抗组，28例分配至安慰剂组。入组患者接受卡瑞利珠单抗或安慰剂联合铂双药化疗4-6个周期，随后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂联合或不联合培美曲塞的维持治疗。

主要研究终点：研究者评估（依据RECIST 1.1标准）的颅内无进展生存期（iPFS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点：颅内客观缓解率（iORR）、客观缓解率（ORR）、颅内缓解持续时间（iDoR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性、认知功能及生活质量评估。

图1. 研究设计

03研究结果

1疗效

卡瑞利珠单抗组的中位iPFS为12.7个月（95% CI：7.1-25.3），安慰剂组为9.9个月（95% CI：6.3-14.6），风险比（HR）为0.45（95% CI：0.21-0.96）；卡瑞利珠单抗组的中位PFS为9.7个月（95% CI：6.6-14.0），安慰剂组为6.7个月（95% CI：4.1-8.6），HR为0.57（95% CI：0.29-1.11）。研究结果显示卡瑞利珠单抗组在延缓颅内和全身疾病进展方面的均有优势。

图2. iPFS Kaplan-Meier曲线（A）和亚组分析森林图（B）

图3. PFS Kaplan-Meier曲线（A）和亚组分析森林图（B）

亚组分析，在联合颅内放疗的患者中（n=44），卡瑞利珠单抗组的中位iPFS为19.1个月，安慰剂组为9.9个月（HR：0.42，95% CI：0.17-1.01）；中位PFS分别为11.2个月和6.7个月（HR：0.42，95% CI：0.19-0.94）。

在伴有神经系统症状的患者中（n=23），卡瑞利珠单抗组的中位iPFS未达到，安慰剂组为8.7个月（HR：0.27，95% CI：0.06-1.29）；中位PFS分别为11.1个月和6.9个月（HR：0.15，95% CI：0.03-0.75）。

次要疗效终点iORR、ORR、iDoR和DoR，卡瑞利珠单抗组数值均优于安慰剂组。

表1. 颅内和全身肿瘤缓解和缓解持续时间

2安全性

分析两组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相似。未观察到与放疗相关的严重不良事件，也未发现卡瑞利珠单抗与放疗联合使用会增加放疗相关毒性。

3认知功能与生活质量

研究评估了患者的认知功能和生活质量，结果显示两组患者的认知功能均有所改善，特别是在言语记忆和学习能力方面，同时未观察到生活质量评估的负面影响。这表明卡瑞利珠单抗联合治疗并未对患者的整体认知功能或生活质量产生不良影响。

04展望

CTONG2003研究的初步结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗和放疗在未经治疗的NSCLC脑转移患者中显示出显著的疗效和良好的安全性，为这一难治领域带来了新的希望。未来的研究需要在更大的样本量和更长的随访时间内验证这些初步发现。此外，进一步的研究应探索放疗的最佳时机和剂量，以及免疫治疗的生物标志物，以便更好地指导临床实践。

参考文献：

[1] Yang-Si Li, et al. First-Line Camrelizumab versus Placebo Plus Chemotherapy with or without Radiotherapy for Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer: The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. J Thorac Oncol. Articles in Press February 07, 20252.

[2] Nayan Lamba, Patrick Y Wen, Ayal A Aizer. Epidemiology of brain metastases and leptomeningeal disease. Neuro Oncol. 2021 Sep 1;23(9):1447-1456..

[3] Solange Peters, et al.  The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2016 Apr:45:139-62.

[4] Stefan Zimmermann, Rafal Dziadziuszko, Solange Peters. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):716-22.

[5] Martin Reck, Jordi Remon, Matthew D Hellmann. First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):586-597.

[6] Steven F Powell, et al. Outcomes With Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With NSCLC and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, -189, and -407. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1883-1892.

[7] Ranjan Pathak, et al. Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases: Clinical Challenges and Future Directions. Cancers (Basel). 2021 Jul 7;13(14):3407.

[8] Xue Hou, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):769-779.